蛋白質組學是中心法則的中間位置，也是精準醫學研究的核心內容，為癌癥早期發現、良惡性診斷、分型和個性化用藥、療效監測和預后判斷等提供了更精確、更可靠的信息，使精準醫學更加精準。
蛋白質組學在醫學研究最常見的兩種模式：
一是通過蛋白質組學、修飾組學尋找疾病發生發展的新型標志物，這種研究思路就是通過收集血液、尿液等各種體液，通過4D-LFQ、Label-Free、TMT等高通量蛋白質組學技術對體液中的樣本進行鑒定和定量，并結合PRM靶向蛋白質組學對潛在標志物進行驗證，目的是找到新型的用于疾病診斷、發展、分型、治療指癥以及預后的標志物。研究的思路清晰，問題在于大樣本的收集，分組以及臨床信息的采集和分析。
二是建立疾病或者研究主題的表達譜、分子機制和潛在靶點。這種研究思路在于通過檢測病理樣本與正常樣本間的蛋白表達差異或動態變化過程，尋找疾病相關的關鍵因子，再結合進一步的機制研究，揭示關鍵因子的調控機制，全面的了解疾病的發生發展過程。
今天我們結合兩篇最新的高水平文章，來簡單介紹一下。
1、Science Advances： 蛋白質組學揭示癌癥的性別差異之謎
眾所周知，疾病存在性別差異。美國國家癌癥患者數據庫的分析數據顯示，男性比女性更容易患上癌癥，而且男性對癌癥的預后結果也比女性要差。然而導致這種差異的機制尚不清楚。
8月14日，國際專業學術期刊Science Advances上的一項研究，就從分子層面找出了一種潛在的機制。西班牙巴塞羅那生物醫學研究所的研究人員，運用蛋白質組學等方法，鑒定出導致兩性腫瘤惡化程度不同的調節因子Phf7，可能是減輕腫瘤惡性程度的潛在靶點。
研究者利用模式生物黑腹果蠅（Drosophila melanogaster），以腦瘤為例考察了癌癥惡化的性別差異，通過在果蠅的腦中誘發出腫瘤，然后比較雌雄兩性中腫瘤的發展過程，結果表明雄性果蠅腦中的腫瘤具有更強的侵襲性。研究人員進一步運用TMT標記的定量蛋白質組學方法，比較野生型與不同性別的腫瘤細胞中的蛋白質表達水平，找出在雌性和雄性中明顯有差異的蛋白質。
雄性果蠅（紅色）和雌性果蠅（藍色）的致死性惡性腦瘤的蛋白質組學分析
研究共鑒定到7035種蛋白質，并獲得了5985種蛋白質的可靠定量數據。127種蛋白質在雄性和雌性中表達水平顯著不同，其中66種蛋白質在雄性中表達較多，61種在雌性中過度表達。研究人員發現，Phf7蛋白（PHD finger protein 7）在雄性果蠅的腫瘤細胞中表達明顯高于雌性。當把雄性果蠅體內的這種蛋白質去除后，原先侵襲性強、容易惡化的腫瘤特征得到了有效抑制。雄性果蠅的致死率從93%銳減到38%，與雌性果蠅接近。
值得注意的是，盡管這些潛在的調節因子是在果蠅模型中發現的，很多蛋白質在進化上高度保守，同源蛋白同樣存在于人類體內。如Phf7蛋白存在于男性的生殖細胞中，與侵襲性較高的男性腫瘤有關。因此，研究有助于通過調節癌癥性別差異的關鍵蛋白，從而減輕與個體性別有關的惡化程度。
2、J Pineal Res：周舟組揭示褪黑素通過調控SERPINA3N依賴性神經炎癥拮抗TMT引起神經毒性
三甲基氯化錫（ Trimethyltin Chloride, TMT）是一種劇毒重金屬化合物，能通過呼吸道、消化道及皮膚進入體內蓄積，半衰期長，造成毒性損傷。大量流行病學證據表明，TMT暴露是阿爾茲海默癥等退行性神經疾病的高危因素之一，但是TMT神經毒性機制復雜，分子水平目前仍缺乏深入的研究。褪黑素（Melatonin）是由松果腺和其他器官合成，具有如調節晝夜節律，清除自由基和對抗炎癥等多種生物學功能的生理性激素。Melatonin是否可以通過調節神經炎癥來拮抗TMT誘導的腦損傷尚未見研究報道。
2019年7月30日，浙江大學公共衛生學院周舟教授、陸軍軍醫大學皮會豐副教授課題組合作在Journal of Pineal Research（IF 15.221）在線發表研究論文。研究首次報道褪黑素通過調控SERPINA3N-依賴性神經炎癥，從而有效逆轉三甲基氯化錫引起的神經毒性。
研究首先建立TMT急性暴露引起中樞神經系統損傷的小鼠模型，并發現melatonin能有效逆轉TMT急性暴露所造成的學習記憶損傷，并減少小鼠大腦海馬區神經元丟失。隨后應用TMT標記定量的蛋白組學技術與生物信息學分析發現SERPIAN3N是melatonin拮抗TMT引起神經毒性的關鍵分子靶點。
定量蛋白質組學分析小鼠海馬區差異蛋白
進一步的機制研究發現，SERPINA3N特異性地表達于海馬區星形膠質細胞，推測星形膠質細胞以及其相關神經炎癥是TMT引起神經毒性的罪魁禍首。實驗結果表明，melatonin可以有效減輕星形膠質細胞增殖和向A1型轉化，同時減輕TMT引起的小鼠海馬區炎性因子與炎性相關趨化因子的釋放。當小鼠海馬區過表達SERPINA3N蛋白后，有效阻斷了melatonin對TMT引起神經毒性和神經炎癥的保護作用，證明了抑制SERPINA3N依賴性神經炎癥是melatonin拮抗TMT神經毒性的關鍵。該研究為發現melatonin的多種生物學功能，以及臨床治療重金屬污染對公眾健康造成的損害提供了新的視角。
參考文獻
[1] Cristina Molnar, et al. (2019) The histone code reader PHD finger protein 7 controls sex-linked disparities in gene expression and malignancy in Drosophila, Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aaw7965[2] Yu Xi, et al. (2019) Inhibition of SERPINA 3N‐dependent neuroinflammation is essential for melatonin to ameliorate trimethyltin chloride‐induced neurotoxicity. Journal of Pineal Research.
原創： Dr.Proteomics 精準醫學與蛋白組學
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